Hypoxie und pulmonales vaskuläres Remodeling

Chronische Hypoxie ist ein wichtiger pathogenetischer Faktor der pulmonalen Hypertension und pulmonal-vaskulärer Gefäßumbauprozesse (Gefäßremodeling), die mit gesteigerter Proliferation der vaskulären Zellen, Neubildung von Gefäßen (Angiogenese) oder Rarefizierung von Gefäßen sowie Veränderungen der extrazellulären Matrix einhergehen.

Die Signaltransduktionsprozesse, die durch akute bzw. chronische Hypoxie ausgelöst werden und an diesen Umbauprozessen beteiligt sind, sind jedoch nur unzureichend geklärt.

Die Familie der Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF) spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation vieler Zellfunktionen unter Hypoxie. Einige Mitglieder dieser Familie scheinen auch an der Pathogenese der durch chronische Hypoxie induzierten pulmonalen Hypertension beteiligt zu sein.

Die genauen Mechanismen, die zur Aktivierung dieser zunehmend wachsenden Familie von Transkriptionsfaktoren bzw. ihrer endogenen Inhibitoren führen, sind ebenso ungeklärt wie deren exakter Einfluss auf das Genexpressionsmuster und die zellulären Veränderungen während pulmonal-vaskulärer Gefäßumbauprozesse.

In eigenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass HIF-1 nicht nur durch Hypoxie, sondern auch durch andere potenziell am Remodeling beteiligte Faktoren wie Gerinnungsfaktoren (z. B. Thrombin) oder Wachstumsfaktoren induziert werden kann.

Wie diese unterschiedlichen Signale die verschiedenen HIF-Isoformen in pulmonalen Gefäßzellen aktivieren können und welche Bedeutung die Aktivierung dieser Familie von Transkriptionsfaktoren für vaskuläres Remodeling bei pulmonaler Hypertension hat, ist noch unverstanden.

Unsere Untersuchungen konzentrieren sich daher auf die Aufklärung der Aktivierungsmechanismen der Mitglieder der HIF-Familie sowohl durch Hypoxie als auch durch nichthypoxische Stimuli sowie auf die Rolle der HIFs bei der Regulation von Markergenen des pulmonalen Remodelings und auf funktionelle Veränderungen wie Proliferation und Angiogenese im pulmonalen Gefäßbett.