Redox-Regulation des pulmonalen vaskulären Remodelings

Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) sind nicht nur toxische Beiprodukte verschiedener Stoffwechselwege, sondern spielen eine wichtige Rolle als Signalmoleküle in vaskulären Zellen.

So stimulieren niedrige Konzentrationen an ROS wie H2O2 die Proliferation von glatten Muskelzellen und Fibroblasten, während es bei hohen ROS-Konzentrationen zur Apoptose kommt. Deregulierte ROS-Bildung bis hin zum "oxidativen Stress" wird als ein wichtiger Faktor bei Remodelingprozessen diskutiert, jedoch ist bisher nur wenig über die Rolle von ROS bei Gefäßumbauprozessen bei pulmonaler Hypertension bekannt.

Als Quellen der vaskulären ROS-Generation kommen insbesondere NADPH-Oxidasen in Betracht. Eine NADPH-Oxidase ist ursprünglich in Leukozyten als das für den sog. respiratory burst verantwortliche Enzym identifiziert worden. Es besteht aus mehreren Untereinheiten, von denen p22phox und gp91phox ein membranständiges Cytochrom b558 bilden.

Die zytosolischen Proteine p40phox, p47phox und p67phox translozieren nach Stimulation zur Plasmamembran und assoziieren mit dem Cytochrom b558. Diese Komplexbildung, an der auch die GTPase Rac1 essentiell beteiligt ist, ermöglicht die Bildung von ROS.

In den letzten Jahren ist jedoch gezeigt worden, dass auch viele andere Zellen, insbesondere vaskuläre Zellen, NADPH-Oxidasen besitzen. Im Gegensatz zur leukozytären NADPH-Oxidase generieren die vaskulären Formen wesentlich geringere Mengen an ROS.

Faktoren, die auch an der Pathogenese der pulmonalen Hypertension beteiligt sind, wie etwa PDGF, TGF-ß und Thrombin, können die ROS-Bildung durch diese NADPH-Oxidasen induzieren. Mittlerweile sind verschiedene Isoformen von gp91phox (Nox1-5) sowie von zytosolischen Faktoren identifiziert worden, die sich offensichtlich in ihrer Zellspezifität sowie ihrer Funktion unterscheiden.

Ziel unserer Arbeiten ist die Aufklärung der Rolle von ROS bei pulmonal-vaskulären Remodelingprozessen in vitro und in vivo. Insbesondere widmen wir uns der strukturellen und funktionellen Charakterisierung der verschiedenen NADPH-Oxidase-Isoformen in pulmonal-vaskulären Zellen in vitro und in vivo.